1906 wurde auf eine Eingabe Adolf Ermans (1854-1937) das Kaiserliche Deutsche Institut für ägyptische Altertumskunde in Kairo gegründet. Am 5. August des folgenden Jahres wurde Ludwig Borchardt (1863-1938) zum Direktor dieser neuen Institution berufen. Mit der Einrichtung des Kairener Instituts wurden die Fotothek, die von Friedrich Wilhelm von Bissing (1873-1956) zur Verfügung gestellte Ebers-Bibliothek, die Feldausrüstung sowie das Deutsche Haus in Theben, das 1904 als internationales Gästehaus für das Wörterbuch-Projekt errichtet wurde, zu einem Etatposten zusammengefasst. Ein eigenes Institutsgebäude sah das Budget nicht vor. Die Dienstgeschäfte verrichtete Borchardt weiterhin von seiner Privatvilla auf Zamalek aus. 1909 erwarb Borchardt die Nachbarvilla seines Privathauses in der Sharia Aziz Abaza Nr. 11 und richtete dort das Institut ein, deren Unterhalt er trotz eines bestehenden Mietvertrages mit dem Institut weitgehend privat subventionierte.
Ein Institut war die Kairener Einrichtung nur den Namen nach. Die damaligen Geschäftsanweisungen schlossen eigene wissenschaftliche Unternehmungen und die Herausgabe von Publikationen, wie bei den Kaiserlichen Deutschen Archäologischen Instituten in Rom und Athen, aus. Die archäologischen Unternehmungen Borchardts vor dem Ersten Weltkrieg erfolgten im Auftrag der Berliner Museen und wurden von ihm privat und von der Deutschen Orient-Gesellschaft getragen.
Mit dem Ausbruch des Ersten Weltkrieges musste das Institut erstmals seine Türen schließen.

Nach dem Ersten Weltkrieg stand das Institut kurz vor seiner Schließung. Borchardt verhinderte die Schließung mit Hilfe einer Eingabe Schweizer Professoren beim Auswärtigen Amt (AA), indem er die Rückgabe der konfiszierten Gebäude und des Institutsinventars, darunter die Ebers-Bibliothek bewirkte.
Wohl einhergehend mit strukturellen Veränderungen der universitären Landschaft setzte sich ab 1924 Georg Steindorff (1861-1951), gegen den Widerstand Borchardts, für eine Anbindung der Ägyptologie an das finanzstärkere Deutsche Archäologische Institut ein. Das unabhängige Deutsche Institut für ägyptische Altertumskunde in Kairo sollte als eine neue Abteilung in das DAI, das bereits seit 1829 mit einer Abteilung in Rom und später auch Athen (1874) im Ausland vertreten war, eingegliedert werden. 1927 wurde auf Betreiben von Steindorff und dem DAI-Präsidenten Gerhart Rodenwaldt (1886-1945) der katholische Priester und Ägyptologe Hermann Junker (1877-1962) für den Posten als Abteilungsdirektor ausgewählt.
1929 wurde das „alte“ Kairener Institut abgewickelt und die neue Abteilung Kairo unter Junkers Führung strukturell bis 1930 an das DAI angepasst. Mit der Anbindung an das DAI wurde das Forschungsspektrum zudem bis in die islamische Zeit ausgeweitet.
Unmittelbar nach dem Ausbruch des 2. Weltkriegs wurde das Institut am 3. September 1939 auf britischen Befehl besetzt und das Inventar beschlagnahmt. Die Abteilungsgeschäfte wurden bis auf weiteres ausgesetzt.

Mit der Gründung der Bundesrepublik Deutschland, am 24. Mai 1949, wurden die Voraussetzungen für den Wiederaufbau der Abteilung geschaffen. 1955 waren mit der Ernennung Hanns Stocks (1908-1966) zum kommissarischen Leiter und der Aufnahme der Abteilung Kairo in den DAI-Haushalt die Weichen auf Wiedereröffnung des Kairener Instituts gestellt. Als Arbeitsräume wurde eine Villa in der Sharia Abu el-Feda auf Zamalek angemietet, die nach ihrem Erwerb 1958 bis heute als Institutsgebäude genutzt wird.
Trotz wiederholten Bemühungen konnte die Rückgabe der im Zweiten Weltkrieg beschlagnahmend Institutsbibliothek nicht erwirkt werden. Stock behalf sich daher zunächst mit Bücherspenden, die er aus Deutschland und von der ägyptischen Antikenverwaltung erhielt, sowie mit Ankäufen. Mit dem Erwerb der großen Fachbibliothek Ludwig Keimers (1892-1957) (ca. 12.000 Werke) und seiner Fotosammlung (ca. 3.000 Bilder) standen ab 1957 auch wieder die akademischen Ressourcen für eine wissenschaftliche Betätigung des Instituts zur Verfügung.
Während der Forschungsschwerpunkt der neuen Abteilung Kairo auf der Ägyptologie und Koptologie lag und weiterhin liegt, forderte Stock auch Planstellen für die islamischen Epochen der ägyptischen Geschichte. Bis heute erforschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am DAI Kairo dieses breite Spektrum der ägyptischen Geschichte.