Anfang der fünfziger Jahre warb Alexander Schenk Graf von Stauffenberg, Lehrstuhlinhaber für Alte Geschichte an der Ludwig-Maximilians-Universität München, unter den westdeutschen Althistorikern für die Einrichtung eines Institutes für Epigraphik und Historische Landeskunde. Angesichts der sich verfestigenden Teilung Deutschlands und dem Verbleib der traditionsreichen epigraphischen Akademieunternehmen in Ost-Berlin ging es Stauffenberg darum, die Zukunft epigraphischer Grundlagenforschung in Westdeutschland zu sichern. Gegründet wurde die „Kommission für Alte Geschichte und Epigraphik” 1952 auf der Tagung der Mommsen-Gesellschaft in Marburg, 1953 folgte der Eintrag ins Vereinsregister in München. Die Kommission bestand zunächst aus sieben, dann neun Professoren, die von den habilitierten Althistorikern Deutschlands in der Art der DFG-Fachgutachterwahlen bestimmt wurden. Stauffenberg wurde Gründungsvorsitzender; operativer Leiter und einziger Beschäftigter der Kommission war zunächst ihr „Assistent”, anfangs Hermann Bengtson, dann Robert Werner, Hans Kaletsch und schließlich Edmund Buchner. Die erste Sitzung der Kommission fand vom 29.-30. Mai 1953 in Würzburg statt. Fast von Anfang an gab es eine enge Zusammenarbeit mit dem DAI: Dessen Präsident gehörte ex officio der Kommission an, diese entsandte ihrerseits ein Mitglied in die Zentraldirektion des DAI. Erstes großes wissenschaftliches Unternehmen der Kommission war die von beauftragten auswärtigen Bearbeitern erstellte Reihe der „Staatsverträge des Altertums“. Stauffenbergs Nachfolger wurde Hans Schaefer (Heidelberg, 1957-1959), der die wissenschaftliche Reihe „Vestigia“ begründete. Ihm folgte Helmut Berve (Erlangen, 1960-1967). 1961 fand der erste Fachwissenschaftliche Kurs statt, der das universitäre Lehrangebot in den altertumswissenschaftlichen Grundlagendisziplinen ergänzen sollte. Die Kurse haben seither jährlich stattgefunden, lediglich 2020 durch die Pandemie unterbrochen, und sind zu einer festen Institution geworden.

Edmund Bucher initiierte ab 1967 die 1969 vollzogene Anbindung der Kommission an das DAI und wurde ihr erster hauptamtlicher Direktor. Die Integration in das DAI ermöglichte erst die Weiterentwicklung der Kommission zu einer leistungsfähigen Forschungseinrichtung. Buchner organisierte zusammen mit Michael Wörrle den Umzug in die heutigen Räumlichkeiten in der Amalienstraße und gründete 1970 die Zeitschrift „Chiron“. International bekannt wurde die Kommission durch die Organisation des VI. Internationalen Kongresses für Griechische und Lateinische Epigraphik 1972 in München. Als Buchner 1979 Präsident des DAI wurde, folgte ihm sein Stellvertreter Michael Wörrle als Erster Direktor nach und setzte den Ausbau der Forschungsaktivitäten fort. Wörrle selbst engagierte sich insbesondere in der epigraphischen Forschung in Kleinasien. Zugleich beteiligte sich die Kommission unter Federführung von Armin Stylow maßgeblich an der Neuedition der lateinischen Inschriften der Iberischen Halbinsel im Rahmen des Corpus Inscriptionum Latinarum („CIL II²“). Daraus entwickelte sich die Gründung des „Centro CIL dos“ an der Universität von Alcalá de Henares. Forschungen in der Türkei und in Spanien bilden bis heute geographische Schwerpunkte im Arbeitsprogramm der Kommission, unterstützt durch besonders enge Beziehungen zu den DAI-Abteilungen in Istanbul und Madrid. Größtes Projekt der Kommission auf numismatischem Gebiet war die Betreuung der Edition der „Sylloge Nummorum Graecorum Deutschland“ durch Hans-Roland Baldus. Unter der Ägide des Zweiten Direktors Dieter Hennig wurde die Bibliothek zu einer der international wichtigsten Einrichtungen auf den Gebieten der Epigraphik, Numismatik und Papyrologie ausgebaut.

2004 traten mit Christof Schuler und Rudolf Haensch zwei neue Direktoren an die Spitze der Kommission. Während Schuler die epigraphische Feldforschung in der Türkei fortsetzte, erweiterte Haensch das Tätigkeitsfeld der Kommission durch das „Corpus der Urkunden der römischen Herrschaft (CURH)“ insbesondere im Bereich der Papyrologie. Neue Formen der Verbundforschung verstärkten die Vernetzung der Kommission, innerhalb des DAI seit 2006 durch die Mitgestaltung mehrerer DAI-Forschungscluster, am Standort München seit 2009 durch die Mitarbeit im Münchner Zentrum für Antike Welten (MZAW). Schuler fungierte von 2017-2020 als Sprecher des MZAW und war Gründungsmitglied und Principal Investigator der im Rahmen der Exzellenzinitiative an der LMU eingerichteten Graduiertenschule „Ferne Welten“ (2012-2020). Eine weitere Vertiefung erreichte die Zusammenarbeit mit der LMU durch die Einrichtung einer Juniorprofessur für Papyrologie auf der Basis einer gemeinsamen Berufung durch DAI und LMU. 2021 wurde die Professur für zunächst drei Jahre mit Matthias Stern besetzt; von Seiten des DAI handelte es sich um die erste Durchführung eines solchen Verfahrens überhaupt. Auch Kooperationen mit anderen Universitäten spielen in der Arbeit der Kommission eine große Rolle. Neben verschiedenen Partnern in Spanien und der Türkei sind besonders die Universität Münster, mit der die Kommission seit 2021 im DFG-Projekt „Corpus der Inschriften von Patara“ kooperiert, und die Universität Bordeaux-Montaigne zu nennen, mit der ebenfalls seit 2021 das im DFG-ANR-Programm geförderte Projekt „GymnAsia“ zur Geschichte von Gymnasien im südlichen Kleinasien betrieben wird.